作者：林伟雄医师 / 2023.02.12
发稿：2023.02.13

三年前疫情刚开始的时候，校友群讨论对当时为抗疫最主要谋士福奇的看法时，我对他给出的点评是 ”科学中家中的政客，在政客中扮演科学家。” 殊不知道这个扮演者在后面的三年中扮演的角色，比多数政客都具有的更大的权力欲望和权力实质。对他所推行的决定和宣称的科学的态度，成为我跟多数校友的楚河汉界。

上礼拜他作为第三作者（还可能是背后授意）的这篇文章出来以后，已经在圈子里有很多的传播，通常附带长短不一的评论。为了对他这篇文章的评论不受他人意见的左右，我至今还没有看过其他人写的任何评论，而是完全读完了他的全文，并且核对了机器翻译以保证中文翻译科学上的准确性和文学上的可读性。我希望首先从科学的角度来分析，最后再对他作为政客的表现加上评语。

对他的文章进行评论之前，先解释几个他的文章里面使用的重要概念。

• Systemic：系统性，或全身性 – 在这里是指病原体进入了血液，或通过血液到达远离部位的其他组织器官，有别于局部性，就是上呼吸道的感染。至于下呼吸道感染，就是我们通常所说的肺炎或支气管炎，虽然也会带来严重的全身后果，但感染是直接缘着解剖相连的气道进入，所以并没有被认为是一个全身性的事件。
• Innate vs adaptive immunity：先天性免疫和适应性免疫 – 免疫系统的两个主要分支。免疫是指人体在第一次接触到一个陌生病原体的时候，机体就能够做出的抵抗反应，这些反应通常是被认为非特异性的，就是对同一类的病原体入侵时，身体会使用基本相似的保护反应。适应免疫是在经历的过去对特定抗原的接触以后，通过对这个特定抗原所产生的特异性的，由将特定免疫信息记忆的淋巴细胞介导的免疫反应。
• Reproducing vs non-reproducing vaccine：可复制性或非可复制性疫苗。非可复制性疫苗，如灭活病毒，每剂具有一定的抗原量，打进体内之后不会抗原继续增加。致疫苗如信使RNA疫苗，或灭活疫苗，进入体内可以继续通过某个机制复制更多的抗原。
• Immune Tolerance 免疫容忍或耐受 -就是在病毒已经侵入到身体。并在身体的一个部位复制，在这个过程中身体的免疫系统并不对此作出强烈的反应，而是容忍病毒在一段时间内的繁殖。请注意，福奇把这个现象解释为人类进化过程中产生的，对此我表示强烈的反对，在有些地方我把进化二字去除，但是这毫不影响对这个现象的解释。
• IgG, IgA, sIgA. Ig = Immunoglobulin, 免疫球蛋白。所有抗体都是免疫球蛋白。免疫球蛋白分为 IgG、IgA、IgE、IgM、IgD 五个种类。IgG 主要通过在血液和组织里结合抗原起作用，IgA 主要在粘膜表面起作用，IgA 浓度是指仍在血液中的成分，而 secretory IgA (分泌型IgA) 是已在粘膜表面的 IgA.

文章主要有回顾和前瞻两个部分，回顾部分是关于为什么用疫苗的方式企图控制新冠(和类似的病毒)，至少是在现在为止是失败的，并且继续如果继续使用已知的技术，那么根据原理和过去所有的综合尝试，都几乎注定失败的结果。

前瞻性的部分，他们描述将来要发展的疫苗要面临和应该克服什么样的障碍，才能成为有效有用的疫苗。实际上是换一个法子说明为什么现在的疫苗失败了。

回顾性的部分是大多数事实所在，让我们看看他怎么说。

我们最好的获批流感疫苗的有效性若套用于大多数其他疫苗可预防的疾病，还不足以为颁发许可证之依据。

迄今为止，大多数其他呼吸道病毒的候选疫苗 —— 包括针对呼吸道合体病毒（RSV，婴儿和老人的主要杀手）、副流感病毒、地方性冠状病毒、以及许多其他造成重大发病率和经济损失的 “普通感冒 “病毒的候选疫苗 —— 都没有足够的保护能力，无法进入 FDA 许可考虑之列。

病毒复制过程迅速。它们主要在局部粘膜组织中复制，不引起病毒血症，不会明显地遇到全身免疫系统或适应性免疫反应的全部力量，适应性免疫反应至少需要5-7天才能成熟，这通常是在病毒复制的高峰期和继续传播给他人之后很久之后的事了。

考虑到所有这些因素，就能明白为何没有一种主要的呼吸道粘膜病毒曾被疫苗有效控制。

由此看来，作者基本上在说，新冠疫苗是一个失败的疫苗，但我们觉得的情有可原。福奇所列举的关于上呼吸道黏膜复制病毒所具有的这些免疫逃逸的特点都是事实。他摆出了为何新冠疫苗几乎是注定要失败的具体原因 —— 上呼吸道黏膜中复制的病毒，潜伏期短，在血液中没有造成病毒血症，主要的病毒复制都是在上呼吸道的粘膜，在历史上对于这类病毒所开发的疫苗都没有得到过很好的免疫保护。新冠病毒看起来与其他的这些病毒也在这些特征上完全相似。

这些事实在过去50年的对于类似病毒的疫苗研究中，已经反复被证实，也都支持为什么疫苗不能达到保护力是几乎板上钉钉理所当然的事。这都不是我们要问责的部分。我们问责的是他根据这些事实所做的决定。问责的是福奇和他的同伙为何在两年前如此肯定疫苗必定是有效的? 他当时并不是头脑发热，没有想到这个问题，而是在如此众多有良知的人已经提出疑问的时候，他把他们的声音打压下去，只留下他自己的声音。

第一点科学上的质疑就是，为什么在疫苗刚开始被开发的时候没有提出这个已知的问题？提出这样的问题是任何有一定素养的科学家所必须的。而当开始被推广的疫苗出现副作用，更多质疑的声音开始出现的时候，为什么福奇等的声音是坚决认为疫苗是 “安全有效的”？并且以此支撑强制疫苗的全民化作为对付疫情的主要方针政策？

第二点，就是关于病毒主要是在短短的潜伏期和上呼吸道感染症状期在上呼吸道黏膜上进行复制。因此它主要的系统性症状并不是因为病毒在血液里面繁殖。要想防治重症，最重要的抗病毒治疗就是早期治疗，后期重症时最重要的治疗是对付炎症风暴、凝血机制障碍所引起的后果而不是病毒复制。在2020年被 CDC 认可的治疗措施里面，两种早期治疗的药物，羟氯喹和伊维菌素，均被打压，即使我们接受 CDC 对羟氯喹和伊维菌素的疑问，但这两种药物比起疫苗来说，它们成功的可能性并不会更小，安全性有更长时间的验证，因此，打压这两种药物而接受已知并不大可能成功的疫苗，在科学上也是解释不通的。

第三点，在讨论任何医疗措施时不考虑它所产生的副作用，都是极不负责任的。但是在这篇文章对于已经经历的过去两年疫苗的推出效果的剖析，只是从疫苗为何没效，却没有任何一部分涉及是否安全？甚至 CDC 已经承认的副作用心肌炎都没有包括进去，更不用说有许多其他临床医生（包括我本人）观察到的和文献已经报道的副作用了。即使在谈到将来要发展的疫苗那部分，也是把可能会有副作用作为顺便一提的话题，而非把安全性放在第一位。这也不是一位医学科学家应该有的视角。但是就如我刚才所说的，福奇更真实的身份是一个政客。因此他是以政客的眼光去写这篇有科学外表的文章。

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福奇这篇洋洋数万字的长文，再次印证他是 ”科学中家中的政客，在政客中扮演科学家” 的这个看法。圆滑的政客最重要的能力就是画饼和甩锅，而作为科学家中的政客，他就必须不但精通这两者，而且善于使用科学的词汇为这两者服务。这篇文章就充分的表现出福奇在这个本领方面的极致，就是能轻描淡写地甩锅，绘声绘色地画出新的大饼，大得把要甩掉的锅都隐匿于无形。

首先从题目来说，就是要把重点放在今后要如何新一代的疫苗应付这些目前的疫苗显然已经失败的病毒。重点放在今后，也就是说，他可以把过去的失败都轻描淡写的作为背景，一个吸取教训的小站，他要肩负重任在上征途，为人类福祉，寻找找那个一直都遥不可及的疫苗，以对付恐吓人类数千年的上呼吸道黏膜局部复制的病毒，不能因为目前这个短暂的失败而妨碍了他的进军脚步。

我要从下面几个方面评论：

1.  他用每年500万人死于这类病毒感染数据作为 “疫苗预防策略至关重要” 的依据，成立吗？

首先这个数据是夸大的。全球的78.8亿人口, 年死亡人数大约稍低于总人口的1%，也就是7,000万左右。 WHO 与 CDC 所报的每年不同死因的全球死亡人数，前10名，甚至20名的死亡原因，都没有上呼吸道传染病。下呼吸道传染病是排到第4位，但作为一个传染病学专家福奇在这篇文章里面也强调了上下呼吸道传染病的区别，所以如果他不应该把下呼吸道传染病的死亡数字也算到这里。因此它在立论的数据上首先已经是不实。

之所以他要用一个夸大的数据，就是他知道，如果他用实际的数据真实始于这种上呼吸道黏膜病毒感染人数来作为立论的话，可能不能够争取到对于创造疫苗的足够同情。

关于新冠的致死人数在美国是否100万，这个已经在最近的几个月里面，反复的出现在主流媒体里面，美国的新冠人数是被虚报夸大了。虚报的程度应该是40~60%之间。

如果我们用实际的数据来看，这种类型的上呼吸道传染病是否值得继续投资发掘疫苗? 就不一定了。并不是这些致死率不高的疾病对我们来讲就不造成影响。每个人都希望活在世上能够无病无灾，有任何疾病都需要我们的医学界能够帮忙及时解决问题。但进行研究的资源，无论是人力还是财力，毕竟还是有限。在有限的资源之下，应该把更多的研究精力投在解决那些成为我们死亡致死因素前20位疾病。特别是，上呼吸道感染病毒是我们的身体已经学会了与之共存的一类病毒，绝大多数的人遇到这些感染的时候，是可以痊愈，不留下任何后遗症的。那些因为这种感染致死的人中间，大多数也是因为他们已经有严重的基础病。所以要改善这个死亡率的数字，主要的目标不应该是发展这些病毒的疫苗，而是改善基础病的治疗。

2.  新冠疫苗会遭受的失败，是否是在疫苗开始他的过程中已经注定是一个大概率事件? 这应该如何影响防疫政策？

如果这样，在这个疫苗开发伊始，就应该有相当冷静的看法，就是疫苗很可能不能够达到真正的预防作用。在过去的两年里面，这并不是 CDC 和福奇或整个联邦和许多州政府所采取的立场。在2021年主要的口径是必须打疫苗才可以达到群体免疫，必须打疫苗才可以保护那些最容易在感染中受伤害的人。所以作为传染病专家的福奇，当他在告诉美国公众疫苗的安全有效时，他是在明明的撒谎，自己在撒谎，他也知道许多有同样传染病和过去疫苗历史知识的专家们知道他在撒谎。但他不仅仅在撒谎，而且利用他手中的权力和影响力使反对的人遭到禁声，以致多数的基层医生毫无批判性地接受了这个疫苗有效、安全、必须的大谎言。

我可以用这一个比喻方法来让大家明白福奇等人立场的荒谬：

某国在为了扭转北方人要吃大米就必须从南方转运上来的这个局面，决定必须在北方的土地上种出大米，而且必须亩产要超过多少千斤。虽然根据稻米的生长特性，北方的天气环境和过去所有农民种植的经验，这都是不可能的事，在过去也没有被完成过。但是因为我们需要，而且我们很牛，因此我们相信能够做到。这政策就必定不容质疑，质疑的就马上被关押。以致没有人敢质疑。当然，大自然并不是就这样顺服于我们的心血来潮。在连续两年都到不了这个产量，并且造成严重饥荒之后，政策执行者重新检视这个政策，就说，我们的本意是好的，是为了解决人民生活的需要。但我们要到的是有点逆天而行，因此失败实际上并不是因为我们没有做好，而是这个任务实在是太过艰巨。时间紧任务急，我们的失败是情有可原的。

福奇他们几个人的推诿，基本上是同出一辙。那不是我们无能（事实上也许真不是无能，而是太坏），只是环境太恶劣了。

3. 说完了一系列关于为什么在过去50年我们都没有办法研发出真正有效的对付这一类病毒的疫苗之后，他开始列出要克服哪一些困难，才可以发掘出所谓的新一代的疫苗来对付这些病毒？

在这一部分他是列出的这些困难和障碍，是过去的50年来都没有克服过的。我们是否现在就能克服这些困难？更重要的是，是否需要为了这些危害相对较小的病毒去想克服这些问题呢？

应该令我们非常惊讶（或者基于对他的了解，不应该惊讶）的是，在考虑到障碍的时候，他有的考虑到公众接受度，但似乎很少考虑到副作用。与公众接受度相关的，是有效性、安全性和政府在沟通的过程中是否对人民坦诚。在福奇的心中，如果接受度低的话，不是来自他的问题，而是来自他人的问题。别人不得不接受，他就加大音量，加强压力。

但有一个更更根本的问题。即使我们认为我们需要投资去对付这些病毒，但在知道过去50年失败的经验之后，我们依然必须选择在同一棵歪脖子树上吊死吗？对付这些病毒真的是一定要使用疫苗吗？提升身体先天性免疫防御能力的措施不是更应该投资吗？但福奇没有对此进行任何讨论。福奇在整个讨论里面对于疫苗可能带来的副作用基本上是轻描淡写，好像疫苗就不应该会有任何副作用，好像我们的免疫系统是可以任我们反复摆弄的粘土，我们要把它摆成什么模样就会乖乖的变成什么，我们可以无限制地用疫苗去塑造它，就一定能够制造出我们希望的那些免疫反应。事实真的如此吗？就算粘土，我们摆弄时间长了，也会变干变脆。更何况我们还没有完全理解明白的一个复杂的免疫系统？！

如果这些病毒所导致的疾病多数是自限性的疾病，就算有少数的可能导成导致重症的，是否还是应该把更多的精力放在早期抗病毒治疗和提升先天性免疫力上面呢？我不相信作为一个科学家的福奇没有想到这些，所以我相信他这样写主要是为了把饼画的更大，以能把他要甩的锅遮住。他的目的是否得逞就看我们人民，特别是在医学和科技界工作的人，是否警醒，并且敢于对不合理的东西提出质疑。我希望我有更多的校友看到这点。

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对冠状病毒、流感病毒和其他呼吸道病毒的下一代疫苗的反思

作者：David M. Morens, Jeffery K. Taubenberger, Anthony S. Fauci /《细胞宿主和微生物》/ 2023.01.11
编译：林伟雄 / 2023.02.12

摘要

在人类呼吸道粘膜中复制而不进行系统性感染的病毒，包括甲型流感、SARS-CoV-2、地方性冠状病毒、RSV和许多其他 “普通感冒” 病毒，造成了大量死亡和发病，是重要的公共卫生问题。由于这些病毒本身通常不能引起完全和持久的保护性免疫，因此迄今为止，它们还没有被许可的或实验性的疫苗所有效控制。在本综述中，我们研究了妨碍对呼吸道粘膜（病毒）有效的疫苗开发的挑战。我们强调所有这些病毒在表面上皮细胞中复制速度极快，并在适应性免疫反应完全调集之前的一个狭窄的时间窗口内迅速传播给其他宿主。我们讨论了开发针对这些病毒的下一代疫苗的可能方法，并考虑了一些变量，如疫苗抗原配置、剂量和佐剂、接种途径和时间、疫苗增强针、辅助疗法以及公共卫生疫苗接种政策的选择。

简介

针对地方性流行和新出现的呼吸道病毒的有效疫苗和疫苗预防策略至关重要，因为这些病原体每年在全世界造成多达500万人死亡。例如，在过去十年中，美国每年有12,000 – 52,000人死于流感，是导致有生力的生命年限损失的主要原因之一。地方性呼吸道病毒，如呼吸道合胞病毒（RSV）和副流感病毒，又夺去了许多人的生命，而以前未被认识的呼吸道病毒，如 SARS-CoV-2，COVID-19 的病因，也意外地出现了。迄今为止，SARS-CoV-2 已在美国造成超过一百万人死亡（夸大的数据）。这种大流行性呼吸道病毒出现的频率越来越高，这可能是新的大流行时代的一个关键特征，迫使我们重新考虑呼吸道病毒疫苗学的状况（图1）。

在COVID-19出现之前，几十年来，流感一直是最致命的可通过疫苗预防的病毒性呼吸道疾病，这种疾病只有不太理想的疫苗可以使用。令人惊讶的是，自1957年在美国国家疫苗接种计划中首次使用流感疫苗以来，流感疫苗几乎没有任何变化。多年来，流感疫苗从未能够对季节性流感病毒株产生持久的保护性免疫，即使是对非漂移的病毒株也是如此。尽管目前的流感疫苗在一定程度上降低了严重疾病、住院和死亡的风险，但它们对付临床感染的有效性显然是不理想的，在过去的15个流感季节里，其有效性从14%到60%不等。目前的疫苗需要每年重新接种，更新的配方往往不能与流行的病毒株精确匹配。尽管强烈建议大多数公众，特别是高危人群，包括老年人、慢性病患者和孕妇每年接种流感疫苗，但公众对疫苗的接受程度并不理想。

截至2022年，经过60多年的流感疫苗使用经验，在疫苗预防感染方面的改进非常少。正如几十年前所指出的那样，而且今天仍然如此，我们最好的获批流感疫苗的有效性若套用于大多数其他疫苗可预防的疾病，还不足以为颁发许可证之依据。即使几十年来一直在努力开发更好的、所谓的 “通用” 流感疫苗 —— 能够产生更广泛的保护性免疫力，最好能够持续更长的时间的疫苗，但尚未产生下一代广泛保护性疫苗，尽管大量的实验性疫苗正在进行临床前或早期临床开发。

在 COVID-19 大流行期间，SARS-CoV-2 疫苗的快速开发和部署挽救了无数人的生命，并帮助实现了早期的部分大流行控制。然而，随着 SARS-CoV-2 变异株的出现，这些疫苗的缺陷也变得很明显，让人想起了流感疫苗。这两种截然不同的病毒的疫苗有共同的特点：它们对逃避群体免疫的不断演变的病毒变体提供不完全和短暂的保护。考虑到疫苗的开发和许可是一个漫长而复杂的过程，需要多年的临床前和临床安全性和有效性数据，流感和SARS-CoV-2疫苗的局限性提醒我们，迄今为止，大多数其他呼吸道病毒的候选疫苗 —— 包括针对呼吸道合体病毒（RSV，婴儿和老人的主要杀手）、副流感病毒、地方性冠状病毒、以及许多其他造成重大发病率和经济损失的 “普通感冒” 病毒的候选疫苗 —— 都没有足够的保护能力，无法进入FDA许可考虑之列。

50多年前，针对一些最重要的呼吸道病毒（包括麻疹、流行性腮腺炎和风疹）的疫苗研制成功，使人们希望能很快研制出针对所有其他呼吸道病毒的疫苗。然而，这三种疫苗控制的呼吸道病毒的自然感染，以及天花和水痘带状疱疹病毒（VZV），并不能代表大多数呼吸道病毒引起的感染。它们至少在三个至关重要的方面有所不同，这与它们用疫苗成功控制有关（表1）。

(1) 这些系统性呼吸道病毒在首次进行粘膜复制后，都会引起大量的病毒血症，将大量的感染性病毒播撒到全身，使它们与多个免疫区和免疫能力强的细胞类型接触。

(2) 它们有相对较长的潜伏期，这使得有时间诱导适应性免疫的全部力量，和

(3) 它们能引起长期或终身的保护性免疫（表1）。

表1 部分人类呼吸道病毒和用于控制这些病毒的疫苗的流行病学和免疫学参数（译者：没有完全复制，只列举潜伏期，其它区别显示在总结）

病毒 潜伏期长、有明显的病毒血症 、感染引起长期保护性免疫 、再感染很少、 疫苗引起长期保护性免疫

• 麻疹（至前驱症状）≈10天
• 流行性腮腺炎 ≈16天
• 风疹 ≈16天
• 天花b ≈12天
• VZVc ≈14天

病毒 潜伏期短、无明显的病毒血症 、感染不引起长期保护性免疫 、再感染很多、 疫苗不引起长期保护性免疫

• 地方性冠状病毒 ≈5天
• 流感病毒 ≈2天
• 副流感病毒 ≈4天
• RSV ≈5天
• SARS-CoV-2 ≈4天

a 病毒潜伏期，特别是较短的潜伏期，通常有非常广泛的范围；这些估计值来自于文献的横断面。

b 天花于1978年从自然循环中被消灭。

c 水痘-带状疱疹病毒（VZV）的复发（被称为带状疱疹、带状疱疹或 “带状疱疹”）是由神经节的潜伏病毒释放导致的；正常人的第二次外源性呼吸道感染很少。

d 尽管在多种组织中检测到SARS-CoV-2抗原，但该病毒似乎并不与明显的 “游离 “病毒血症有关，这一点从难以从血液或组织中培养出感染性病毒，以及对广泛和持久的保护性全身免疫力的诱发中可以看出。

与此形成鲜明对比的是，非系统性呼吸道病毒，如流感病毒、SARS-CoV-2 和RSV，其潜伏期明显缩短（表1），病毒复制过程迅速。它们主要在局部粘膜组织中复制，不引起病毒血症，不会明显地遇到全身免疫系统或适应性免疫反应的全部力量，适应性免疫反应至少需要5-7天才能成熟，通常在病毒复制的高峰期和继续传播给他人之后很久之后的事。SARS-CoV-2 的 “RNA血症”（病毒RNA在血液中的循环，就像大多数粘膜呼吸道病毒感染一样，与可以从血液中培养出来、具传染性的病毒血症不同）已经被报道，病毒 RNA 的 RT-PCR 水平与严重疾病有关，与流感RNA血症的研究相似。因此，非系统复制的呼吸道病毒，显然包括SARS-CoV-2，往往会在人的一生中反复感染，而不曾引起完全和持久的保护。

另一个需要考虑的重要因素是，尽管 RNA 病毒具有相似的内在 RNA 依赖性 RNA 聚合酶错误率，但不同的病毒对突变的容忍度不同。外部的甲型流感病毒血凝素和神经氨酸酶蛋白具有相对的可塑性，非同义突变会导致免疫学上的重大抗原漂移，快速的抗原漂移影响了对年度流感流行的控制，并使生产具有广泛保护性的 ”通用“ 流感疫苗的工作变得复杂。SARS-CoV-2 棘突蛋白也表现出类似的可塑性，出现了多种抗原性改变的变体，这使得通过目前的疫苗接种策略来控制它变得更加复杂。

尽管像 RSV 其他纯粘膜呼吸道病毒所显示的抗原可塑性要小得多；然而，它仍然会在一生中反复感染，而不会产生长期保护性免疫。因此，像流感和 SARS-CoV-2 这样的病毒的基因和抗原变异性并不能完全解释为何其他呼吸道粘膜病毒（如表型更稳定的 RSV）也无法激发长期保护性的免疫反应。

考虑到所有这些因素，就能明白为何没有一种主要的呼吸道粘膜病毒曾被疫苗有效控制。这一观察结果提出了一个具有根本重要性的问题：如果自然的粘膜呼吸道病毒感染不能引起对再感染的完全和长期的保护性免疫，那么我们怎么能期望疫苗，特别是不在体内系统性地复制性的疫苗，能够做到这一点？这是未来疫苗开发的一个重大挑战，在我们努力开发 “下一代 “疫苗时，克服这一挑战至关重要。

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下文讨论了关键的挑战（总结在表2中），以及在追求新的和改进的呼吸道病毒疫苗的过程中面对这些挑战的方法。

表2 针对粘膜呼吸道病毒（包括 SARS-CoV-2、A型流感病毒以及新出现的大流行和其他重要病毒）开发下一代疫苗的主要挑战

1. 粘膜呼吸道病毒的自然感染可能不会被人类的免疫反应完全控制，因为人类的免疫系统可以在粘膜病毒复制的极短间隔内容忍它们的存在.
2. 由于粘膜和全身免疫只能部分地保护粘膜呼吸道病毒的感染，我们必须利用其他的宿主免疫机制。
3. 我们还不完全了解对粘膜呼吸道病毒的免疫保护的相关因素 – 这包括病毒的漂移前后、不同病毒株和亚型之间的差异，和宿主个体间的差异。
4. 与疫苗本身相关的问题—接种途径、抗原配置、佐剂以及与辅助治疗的关系等 — 都对目前的研究非常重要。
5. 接种疫苗的宿主之间的差异，造成宿主风险群体众多，且群体内有很多差异性。
6. 与下一代呼吸道疫苗有关的公共卫生考虑必须有助于形成疫苗设计，包括疫苗时间表、加强针的角色、接种频率和保护的完整性和期限、副作用和公众接受程度。

打开表2

粘膜呼吸道病毒的自然感染可能不会被人类的免疫反应完全控制，因为人类的免疫系统可以在粘膜病毒复制的极短间隔内容忍它们的存在

许多不同的粘膜呼吸道病毒感染的症状和体征非常相似：病程短，病程一般不复杂，有鼻涕、打喷嚏、喉咙痛、咳嗽、身体不适，在许多情况下低烧或不发烧。这些共同点强烈表明这些病毒的致病机制相似，涉及宿主的炎症和先天免疫反应。

粘膜呼吸道病毒无法引起持久的保护性免疫，除其他许多因素外，还反映了病毒对宿主以及宿主对病毒的进化适应（这也是世俗科学家解释生物现象的架构）。

此外，呼吸道免疫系统的几个分区的功能与其他器官系统的免疫系统分区功能明显不同。特别是，呼吸道免疫系统驻留在半组织化的粘膜相关淋巴组织（MALTs）的独立组织特定区域，包括泪/结膜相关淋巴组织（TALT）、鼻咽相关淋巴组织（NALT）、支气管相关淋巴组织（BALT）44，以及独立的肺部隔室。这些分区，每一个都独立地感知病毒感染和抗原呈递，与其他分区和全身免疫系统相互作用，启动局部效应器反应，并保持不同程度的免疫耐受状态。

术语 ”疾病耐受“ 和 ”免疫耐受“ 是指哺乳动物免疫防御机制的一个仍未完全定性但又不同的类别，它允许宿主 ”接受“ 感染和其他抗原刺激以优化生存。由于人类每次呼吸和进食都会吸入和摄取大量的外源性蛋白质，呼吸道和胃肠道的免疫系统可以应对来自外部世界的持续和大规模的抗原攻击。吸入和摄取的蛋白质必须被识别，要么被容忍，要么被攻击和消除。这需要高度复杂的免疫 ”决策“ 策略，在接受无害的外来蛋白的同时，降低对感染性物质和过敏原的免疫反应，否则可能会造成旁观者的组织损伤。

从病原体的目的论角度来看，几千年来，粘膜复制/非系统性呼吸道病毒已经适应了可容忍的宿主免疫环境，在适应性免疫反应能够完全调集来控制它们之前，迅速进行最佳的感染、复制和传播。在其他策略中，它们通过抑制宿主的干扰素（IFN）反应（就像其他系统复制的 RNA 病毒一样），表达诱饵抗原（不能引发杀灭病毒的免疫反应的抗原），以及诱导异常免疫反应，促进病毒生存而不造成宿主组织的重大损害。宿主的呼吸道微生物组也有助于这种平衡，一方面是限制感染（例如，通过调节 IFN 的产生），另一方面是促进感染（例如，诱导免疫耐受的抗病毒状态）。

我们需要更好地了解这些系统的传入臂，包括上呼吸道上皮细胞（在感知外来物质包括病毒病原体方面发挥着关键作用）、经上皮的抗原感应和呈递细胞如 M 细胞和上皮内树突状细胞、免疫调节、耐受平衡、IgA 控制以及类别转换 IgA 的表达和影响。后者受到传入的粘膜抗原的局部刺激，除了具有病毒中和和其他效应功能外，其分泌形式比其他免疫球蛋白更具有交叉保护作用，可启动抗体依赖性细胞增殖（ADCC），是一种免疫调节剂。粘膜分泌型 IgA 在针对呼吸道病毒感染的病原体特异性反应中的重要性早已被重视，如流感病毒、RSV、以及最近的 SARS-CoV-2。

容忍与感染控制之间的免疫学 ”浮士德式交易“，即允许低度或中度致病性的呼吸道病原体的短暂适度感染来抑制免疫消除反应的破坏性力量，使得用疫苗控制呼吸道病毒相当困难。不仅是疫苗抗原是否在局部或全身受到感应的问题，而且有是否激发最佳免疫反应的问题。顺理成章的是，免疫耐受性在病毒通常进入的上呼吸道最为明显，而在下呼吸道则不然，因为在这里，病毒如果不加以控制，可能会扩散（见下文）。这给开发疫苗带来了额外的挑战，在理想情况下，疫苗应该既能抑制病毒感染的开始，又能控制接种后的感染。

人类的耐受性/免疫反应范式并非独一无二。在一些蝙蝠物种中发现了一个更极端的版本：在漫长的冬眠期间，蝙蝠通过长期耐受巨大的感染负担来保存生存能量。这种现象不仅仅令人感兴趣，因为它可以部分地解释为什么蝙蝠是许多病毒（冠状病毒、丝状病毒、鸡冠状病毒、狂犬病病毒等）的重要孵化器，并有可能交叉感染到人类。具有讽刺意味的是，蝙蝠和其他宿主物种的免疫耐受机制可能是人类流行病和大流行病出现的重要决定因素，就像它们促进人类适应的病毒在人与人之间的传播。

由于粘膜和全身免疫力只能部分地保护人们免受粘膜呼吸道病毒的感染，我们必须利用其他的宿主免疫机制

例如，最近受到重视的 ”被训练的先天免疫“ 现象可能提供了希望，即未来的疫苗有朝一日能够提高先天性免疫反应，包括用以对付特定的或非特定的病原体。然而，一个关键的未解之谜是如何控制这些反应以避免有害的炎症后果。

在人类和实验动物中进行的许多研究（有些是在sIgA被认识之前）表明，在控制粘膜呼吸道病毒方面，分泌性粘膜免疫通常比全身免疫更有效18,79,82，组织驻留的记忆 T 细胞可以有效地对粘膜感染作出快速反应。粘膜部位的主要体液免疫作用者是局部分泌 IgA 的浆细胞/浆母细胞以及 MALT 中的T细胞记忆和效应细胞。在接种 RSV 的研究中，鼻腔 sIgA 是保护的最佳相关因素。尽管非系统性复制的粘膜病毒会引起系统性效应，包括系统性 IgA 产生的浆细胞，以及在某些情况下高水平的血清 IgA 和 IgG，但无论是循环抗体、浆细胞，还是系统性 B 或 T 或 T 效应细胞，在粘膜部位都没有发挥最佳功能。这部分是由于透出的抗体被稀释了，而且许多这样的效应细胞缺乏对这些部位的输送信号。

因此，重要的考虑是在自然感染情况下，获得性抗体介导的免疫力确实可以控制非系统性的粘膜呼吸道病毒。早在1918年，就有研究表明，输入流感感染获得免疫的血浆可以限制人类的流感感染。在20世纪40年代，吸入的气溶胶流感抗体也被证明对临床流感有一定的效果。流感感染会产生持久的全身免疫记忆反应，在感染1918年流感病毒90年后检测到的特定记忆 B 细胞克隆就表明了这一点；但是，当循环免疫球蛋白的水平较低时，再次感染后产生抗体回忆反应需要时间，就可能无法对快速复制的流感病毒提供中和保护。对其他粘膜呼吸道病毒也进行了类似的观察。例如，母体 IgG 抗体，特别是针对 RSV F 蛋白的抗体，可以保护婴儿的 RSV，而且给生母打人源化单克隆抗体可以防止高危婴儿的 RSV 感染。

然而，在这些情况下，循环免疫球蛋白的有效性取决于对关键病毒表位具有特异性的非常高滴度的抗体向粘膜表面的渗透。目前还不完全了解如何控制这种渗出，如何调节抗病毒 IgA 以发挥被动免疫和免疫调节的作用，或者如何通过接种疫苗激发和维持这种高抗体水平。

除了预防初始感染外，还必须考虑一旦感染建立，宿主免疫在限制病毒传播方面的作用。呼吸道病毒通常首先感染上呼吸道粘膜，那里的IgA对抗病毒控制最有效；但是，有些病毒可能会蔓延到下呼吸道，甚至肺泡。这在部分呼吸道病毒，如流感、RSV，以及可能的SARS-CoV-2，具有相当重要的意义。这些病毒通常局限于上呼吸道，但可以逃脱免疫控制，扩散到肺部，引起原发性病毒性肺炎，或继发细菌性肺炎，这往往是这些感染的主要死亡原因。96此外，有证据表明，病毒-细菌共感染可能促进病毒和病毒/细菌的空气传播97，甚至可能增加病例的死亡率，这种现象早在1917年就已注意到。

肺在功能上和免疫上与上呼吸道不同，它既包含肺泡内的常驻巨噬细胞，也包含支气管周围壁龛内的常驻免疫和记忆细胞。后者壁龛由出生时没有的免疫细胞组成，但在出生后的抗原暴露中发展起来，这在个体间差异很大，还可能在抗原刺激下扩展。由于肺部免疫系统是半自主的，如果上呼吸道感染扩散到肺部，全身注射或上呼吸道注射的旨在预防感染的疫苗都可能难以额外预防肺部感染。例如，由于 IgA 在上呼吸道中似乎是一种更好的效应物，而 IgG 在肺部则更好，因此，可能很难开发出能保护整个呼吸道组织的单一疫苗。这对疫苗学的影响是明确的：预防病毒性上呼吸道感染和限制感染后病毒向邻近的呼吸道区间传播都是至关重要的，但用单一疫苗可能不容易实现。

为了了解疫苗如何保护下呼吸道感染，我们需要了解上呼吸道、下呼吸道和全身免疫系统之间的 ”交叉对话“ 是如何协调和控制的，在细胞受体、抗原感应、抗原呈递和众多效应功能的层面上，我们还需要进一步研究病毒特异性肺部常驻记忆B和T细胞的发展和维持，如何增加它们在肺部的持久性，以及它们如何快速被调动到受感染的粘膜部位。

我们还不完全了解对粘膜呼吸道病毒的免疫保护的相关因素 – 这包括病毒的漂移前后、不同病毒株和亚型之间的差异，和宿主个体间的差异

在开发下一代疫苗时，我们需要确定对每种粘膜呼吸道病毒保护的强大免疫学相关因素，并就其与公共卫生疫苗接种目标的相关性达成共识。显然需要对人类进行更多的免疫相关研究，这应该是一个研究重点。在人类感染流感后，研究早已确定了血清和粘膜免疫球蛋白的相关性和 T 细胞免疫相关性。相反，在接种灭活疫苗或减毒活疫苗（LAIV）后，再进行人类流感挑战研究，未能发现任何表明免疫保护关联指标。

免疫系统是复杂的，有许多效应物。各种病毒表位的血清抗体滴度可能只与保护作用间接相关，因为它与其他更关键（但通常不被测量）的免疫效应物有关，如粘膜免疫球蛋白，或者，例如，血凝素干部抗体的立体相互作用导致神经氨酸酶的抑制。在最近的人类挑战研究中，与血凝素头部或干部抗体滴度相比，血清神经氨酸酶抗体滴度与不同程度的保护更密切相关。总而言之，血清抗体滴度与流感感染敏感性之间的相关性在大型研究中可能具有统计学意义，但在个体差异、病毒快速演变和滴度减弱的情况下并不完美。

对于每一种粘膜病毒，我们还必须就理想的保护水平达成共识；例如，保护的目标可能是：

• 完全防止感染，如系统性呼吸道病毒的疫苗可能做到的那样（表1）。
• 限制病毒复制或防止传播，如流感的抗神经氨酸酶免疫。
• 预防疾病；或
• 只预防严重的疾病（如需要住院治疗），如一些流感病毒和SARS-CoV-2疫苗似乎就是如此。

如果我们要开发最好的疫苗和优化的疫苗接种策略以及使用这些疫苗的政策，就需要这种共识。以流感为例，历史上疫苗的设计是为了预防上呼吸道感染，而不是与上呼吸道传播有关的继发性肺部感染。尽管流感和 SARS-CoV-2 疫苗在疫苗未能预防感染的情况下降低了疾病的严重性，但仍有大量的死亡病例发生，导致美国每年有数万名流感患者死亡。鉴于这些疫苗的不完善之处，积极寻求更好的疫苗和疫苗接种策略似乎是公共卫生的当务之急。

与疫苗相关的给药途径、抗原配置、佐剂、以及与辅助治疗的关系等问题对目前的研究非常重要。

人类粘膜表面达30-40平方英尺，几乎完全被活跃的淋巴组织所覆盖。大多数这些部位的主要抗体是 sIgA，占所有人类免疫球蛋白的65%-70%。81 人们越来越认为，疫苗的给药途径（例如，肌肉注射、鼻内注射、结膜或气溶胶途径）是决定粘膜呼吸反应的关键因素。

一般来说，在可行的情况下，粘膜免疫似乎是呼吸道病毒的最佳方法52，58，61，70，81，86，117；然而，在考虑下一代疫苗时，我们可能还需要优化配方，提高疫苗剂量，增加疫苗的给药频率，并克服免疫耐受的挑战。

对每一种病毒来说，重要的是要回答一些关键问题，如：。

1. 非复制性疫苗在激发 IgA 方面的效果可能要差得多，它能否像复制性疫苗，如减毒活疫苗和表达关键病毒蛋白的活载体疫苗那样有效？
2. 单一或少许抗原的疫苗能否提供与抗原更复杂的疫苗相当的保护？
3. 更高的抗原剂量或重复接种能否引起更好的免疫力？
4. 可溶性抗原与微粒抗原的不同影响是什么？
5. 疫苗抗原负荷与全身或粘膜佐剂之间有什么理想的关系？
6. 疫苗接种的途径和时间的最佳策略是什么：粘膜/系统的 “初级强化”？较新的策略，如 ”初步拉动“ 和 “初步部署”（接种策略是为了引起全身性 T 细胞反应，然后分别通过吸引剂招募活化 T 细胞或招募常驻记忆 T 细胞到肺部）和其他？

值得注意的是，所有对全身性呼吸道病毒成功的疫苗（表1）—— 那些通常能引起更广泛和更持久的保护性体液和细胞介导免疫的疫苗 —— 都是全身性复制的活病毒疫苗，充分接触宿主的粘膜和全身免疫系统。减毒活流感疫苗 LAIV 鼻腔喷雾剂的不完美保护性代表了一种例外，它可能是由过度增殖、预先存在的 LAIV 免疫、成分平衡、抗原漂移或其他尚未被重视的因素造成的。近几十年来，由于时间限制和费用、潜在的安全性以及难以快速适应抗原漂移等原因，活病毒疫苗的开发不太普遍；然而，我们认为必须大力推行这一潜在的强大方法。

关于疫苗抗原（免疫原）的配置，重要的是要问引起对特定保守表位的免疫力的疫苗是否能创造出与更复杂的抗原表现形式（如多抗原鸡尾酒）相当的复杂保护性免疫力，以及解耦抗原成分（如流感HA/NA和HA/stem125）的疫苗是否能可靠地增加抗原性。同样值得注意的是，对于一些非呼吸道病毒，如皮肤接种（蚊子）系统感染的黄病毒 —— 包括黄热病病毒、登革热病毒、寨卡病毒和日本脑炎病毒 —— 基于相关病毒和病毒株上的共同表位的复合交叉反应性免疫，当相继遇到时，可以引起广泛的保护，以对抗有点远的相关病毒，与雄性抗体反应有关。同样，一种实验性的多亚型鼻腔流感疫苗对疫苗本身不包含的甲型流感病毒亚型产生了实验性的保护性免疫。这些强大的交叉保护现象的病毒和免疫学基础是什么？我们如何确定多抗原相关性和复杂性的决定因素，以使疫苗对不同但相关的病毒类型具有更大的广泛性？

一个密切相关的问题是，仅针对不同病毒株和亚型中保守的单一关键表位或数量有限的此类表位产生免疫反应的疫苗，是否能像针对多个表位引起广泛的体液和细胞介导反应的疫苗一样表现良好。尽管这种保守的表位似乎是理想的候选对象，但基于这种方法的疫苗还不是特别成功。HIV 保守的 gp120 Muster-Katinger 表位、流感 M2 蛋白和保守的流感病毒干表位，都被认为是有希望的疫苗候选者，但在临床研究中尚未显示出能引起强烈的保护性免疫，尽管许多候选者正处于临床前或仅处于早期临床开发阶段。

必须仔细考虑疫苗接种途径、剂量和再接种计划，包括最大限度地发展粘膜免疫记忆 B 和 T 细胞以及 sIgA 的接种途径；上呼吸道、下呼吸道和全身接种可能具有的不同优势；或可考虑这些接种途径的优化组合。迄今为止，试图用全身注射的非复制性疫苗来控制粘膜呼吸道病毒的做法基本上是不成功的，这表明需要新的方法。例如，在人类群体中出现大量病毒传播的时候，是否可以通过重复接种，或通过接连的粘膜和全身接种来实现更好的保护？频繁的再接种是否是一种可行的疫苗选择，例如通过自我管理的家庭鼻腔疫苗？还需要考虑预防性抗病毒药物的可能辅助作用，包括针对保守结构的 ”可编程抗病毒药物“、抗体，包括治疗性 IgA 和先天免疫刺激物作为不完善疫苗的辅助手段。疫苗接种和预防措施是否能在人群中有效结合，还有待观察。

在我们努力优化疫苗接种策略的过程中，这些具有挑战性的问题都应该得到考虑。如上所述，一种有趣的方法是制造能够刺激先天免疫的疫苗，这可能非常适合粘膜呼吸道病毒的 ”打了就跑“ 的感染，这些病毒的特点是感染、局部传播，并在能够控制它们的适应性免疫反应出现之前传播给其他人。最后，目前粘膜疫苗佐剂的选择有限。如果数据支持粘膜疫苗佐剂是需要的，并且证明是可行的，我们将需要评估潜在的陷阱，包括重复大剂量粘膜免疫/佐剂可能产生的毒性和副作用，以及如何在人类中进行最好的研究。

接种疫苗的宿主和宿主风险群体众多且异质性强

下一代疫苗的一个关键挑战是确定是一刀切的疫苗还是针对关键风险群体的疫苗才有用。各种人类风险群体可能需要不同的疫苗或疫苗配方，这是不可避免的。例如，我们知道，儿童的 RSV 感染最好通过体液免疫来预防，而老年人则通过细胞介导的免疫来预防。此外，儿童可能需要与青壮年不同的疫苗剂量，而青壮年又可能需要与老年人—他们的 B 细胞，特别是对付病毒抗原T细胞的库存变狭—有不同的剂量。

事实上，不能引起强大的细胞介导免疫的呼吸道疫苗对老年人来说可能是效果不佳的，但引起更强的细胞介导反应的疫苗也可能增加免疫病态效果的风险。如果是这样，能否找到最佳的权衡方法？老年人是疫苗预防流感、SARS-CoV-2、RSV 和其他呼吸道病毒的最重要的试金石风险群体，因为他们最有可能遭受严重和致命的后果。而且对疫苗接种最不容易作出反应，这些因素使老年人的成功接种成为其他群体的基准。了解更多与粘膜病毒抗原感应、疾病严重性倾向和疫苗保护有关的个体之间的遗传差异也很重要；例如， IFITM3145 和其他 IFN 途径相关基因的变异，因为很多证据表明，严重的病毒性呼吸道疾病往往反映了宿主的遗传易感性因素。

与下一代呼吸道疫苗有关的公共卫生考虑必须有助于形成疫苗设计，包括疫苗时间表、增强作用、接种频率和保护期限/完整性、副作用和公众接受程度。

一旦改进的疫苗被开发出来，就需要对疫苗配方和时间表进行优化，以最有效地引起持久的保护性粘膜免疫，尤其是多价疫苗或加强型疫苗，因为抗原的免疫优势以及体液和细胞介导的免疫反应之间的平衡可能很复杂。

关于公共卫生的实用性和接受度，重要的是要考虑高剂量或频繁提升的疫苗抗原、混合序列疫苗（例如，不同疫苗的初级提升）的作用，以及这些方法是否会被提供者、监管者和公众接受。据观察，婴儿反复接触RSV会减少随后感染的严重疾病，再加上实验数据，表明呼吸道疫苗的时间和频率可能很重要。事实上，最近一个有争议的理论认为，决定免疫/疫苗保护的关键因素不是免疫记忆和回忆，而是反复接触抗原。这一提议似乎与许多可观察到的现象相矛盾，但同时又与肺部记忆T细胞的维持与反复接触抗原有关的观察结果相一致。由于其对疫苗学的影响，这一问题可以而且应该通过实验进行研究。它还促使我们重新考虑许多公认的方法，如在流感季节开始时进行一次性的年度流感疫苗接种。

我们还需要询问是否有其他应该考虑的疫苗方法，如连续的季节性接种和补充粘膜疫苗以刺激特定的上呼吸道免疫，或非特定的先天免疫。这种方法可能包括初级强化方法，例如，混合激发全身和粘膜免疫力，也许是先接种全身疫苗，再接种鼻内疫苗进行强化，或者反过来。除了鼻内接种，我们还需要更全面地探索其他呼吸道免疫区的接种反应，如眼药水结膜接种，特别是某些呼吸道病毒的气溶胶接种，正如人类和动物对流感和其他呼吸道病毒疾病的实验研究所建议的那样。

结语

迄今为止，针对死亡率较高的非系统性粘膜呼吸道病毒，还没有能开发出能产生持久的保护性疫苗。

开发下一代呼吸道疫苗所面临的挑战很多，也很复杂（表2）。如果我们要合理地开发疫苗来预防它们，就必须更好地理解为什么在几十年的生活中，多次连续感染相同的循环呼吸道病毒的粘膜，不能引起自然保护性免疫，特别是对缺乏明显抗原漂移的病毒（如 RSV 和副流感病毒）。我们必须跳出框框才能制作出下一代疫苗来产生免疫保护，对付那些在人类群体中生存的病毒，因为它们能够逃逸在人类先天和适应性免疫的保护范围之外。

过去有过不少努力试图诱导产生坚实保护以抵抗粘膜呼吸道病毒，控制其引起的致命爆发和大流行，但没有成功。这是科学和公共卫生的失败，必须紧急解决。我们感到兴奋和振奋的是，许多研究人员和合作团体正在从头开始反思我们过去所有的假设和方法，以预防重要的呼吸道病毒疾病，并努力寻找大胆的新路径。

原文链接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(22)00572-8#%20

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